Usando “órgãos em um chip” para modelar doenças complicadas

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Os engenheiros biológicos do MIT criaram um modelo de múltiplos tecidos que os permite estudar as relações entre diferentes órgãos e o sistema imunológico, em uma plataforma microfluídica especializada, semeada com células humanas.

Usando esse tipo de modelo, às vezes chamado de “órgãos em um chip” ou “fisioma em um chip”, a equipe de pesquisa conseguiu explorar o papel das células imunes circulantes na colite ulcerosa e em outras doenças inflamatórias. Eles também descobriram que um subproduto metabólico gerado por bactérias que vivem no intestino humano desempenha um papel importante nessas condições inflamatórias.

“Mostramos que agora você pode começar a atacar algumas dessas doenças inflamatórias crônicas realmente espinhosas, criando experimentos nesses órgãos em chips”, diz Linda Griffith, professora de ensino de inovação da Escola de Engenharia, professora de engenharia biológica e engenharia mecânica e o autor sênior do estudo.

Essa abordagem, descrita hoje na revista Cell Systems, também podem ser usados ​​para estudar muitas outras doenças complexas, dizem os pesquisadores.

“Agora temos opções para realmente diminuir ou aumentar o nível de complexidade da doença, sob condições controladas e sistemáticas”, diz Martin Trapecar, um pós-doc do MIT e principal autor do artigo.

Modelos complexos

Quase 20 anos atrás, o laboratório de Griffith começou a trabalhar em um modelo de fígado humano conhecido como “chip de fígado”. Este sistema, que consiste em tecido hepático humano produzido em um andaime especializado, pode ser usado para testar a toxicidade do medicamento. Mais recentemente, ela trabalhou em réplicas em pequena escala de muitos órgãos interconectados, também conhecidos como sistemas microfisiológicos (MPS). Em 2018, ela relatou o desenvolvimento de uma plataforma que poderia ser usada para modelar interações entre até 10 órgãos por vez.

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Esses tipos de dispositivos são adequados para a análise de doenças complexas, incluindo aquelas que envolvem múltiplos órgãos, são influenciadas pelo sistema imunológico ou não podem ser explicadas por um único gene ou pequeno número de genes.

“Queríamos construir tecnologias que permitissem conectar vários sistemas orgânicos, para que pudéssemos começar a desenvolver novas ferramentas para combater doenças inflamatórias crônicas”, diz Griffith. “No desenvolvimento de medicamentos, o campo realmente enfrenta qualquer coisa que não seja uma doença de gene único”.

No novo Cell Systems Nesse estudo, ela e Trapecar começaram a modelar interações entre dois órgãos, o cólon e o fígado. Eles também queriam estudar como o sistema imunológico, especialmente as células T, influencia esses órgãos. Já se sabe que até 80% dos pacientes com uma doença auto-imune hepática crônica chamada colangite esclerosante primária também sofrem de doença inflamatória intestinal (DII). E pacientes com DII têm uma chance muito maior de desenvolver distúrbios autoimunes do fígado.

O novo sistema contém células do cólon retiradas de pacientes com colite ulcerosa, além de células hepáticas saudáveis. Os pesquisadores descobriram que quando esses tecidos estavam conectados, seu comportamento fisiológico mudou completamente em comparação com quando eles são isolados. A inflamação no tecido intestinal da colite ulcerosa diminuiu quando o tecido foi exposto a células hepáticas saudáveis. Ao mesmo tempo, genes e vias celulares envolvidas no metabolismo e na função imunológica tornaram-se mais ativos em ambos os órgãos.

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Os pesquisadores então adicionaram dois tipos de células T ao sistema: células reguladoras T CD4 +, que suprimem outras células imunológicas, e células TH17, que estimulam a inflamação. A adição dessas células T à interação intestino-fígado aumentou rapidamente a inflamação e recriou certas características tanto da DII quanto das doenças autoimunes do fígado.

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Por fim, os pesquisadores decidiram investigar o papel potencial das moléculas chamadas ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) nas doenças inflamatórias. Essas moléculas são produzidas por micróbios no intestino humano, que se alimentam de fibras não digeridas. Os SCFAs, que incluem butirato, propionato e acetato, são produzidos em grandes quantidades e representam cerca de 10% de nossas necessidades diárias de energia.

Embora esses compostos tenham muitos efeitos benéficos no corpo humano, incluindo a redução da inflamação, alguns estudos nos últimos anos sugeriram que os SCFAs também podem causar danos ao estimular a inflamação. O novo estudo do MIT descobriu que a adição de SCFAs ao modelo de colite ulcerosa exacerbou bastante a inflamação no fígado e no intestino, mas apenas se as células T já estivessem presentes.

“A hipótese que formamos, com base nesses estudos, é que o papel dos ácidos graxos de cadeia curta parece depender de quanto o sistema imunológico adaptativo (que inclui as células T) está envolvido”, diz Trapecar.

Ou seja, nos estágios iniciais da inflamação, quando as células T não estão muito envolvidas, os AGCs podem ajudar a reduzir a inflamação. Mas quando muitas células T efetoras são recrutadas, os AGCs as estimulam a serem ainda mais inflamatórias. Isso pode ser útil em casos de infecção, para ajudar o corpo a afastar invasores, mas também pode acelerar distúrbios autoimunes.

Modelando distúrbios cerebrais

Este estudo surgiu de um projeto relacionado no qual os pesquisadores planejavam analisar as interações entre o intestino, o fígado e o cérebro. Um estudo recente de Sarkis Mazmanian, professor de microbiologia da Caltech, mostrou que em um modelo de camundongo do Parkinson, camundongos livres de germes desenvolveram sinais da doença mais tarde do que aqueles alojados em condições regulares. O estudo sugeriu que os SCFAs produzidos por micróbios podem contribuir para o fenômeno observado e a progressão da doença.

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O laboratório de Griffith agora está trabalhando para usar o sistema MPS para lançar luz sobre a conexão entre os SCFAs e a doença de Parkinson. Os pesquisadores também planejam estudar outras doenças complexas, na esperança de que seus resultados ajudem a orientar o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças atualmente difíceis de tratar.

“Você realmente precisa de modelos muito complexos”, diz Griffith. “Você certamente pode obter hipóteses a partir de modelos animais, mas para realmente avançar no desenvolvimento de medicamentos, você precisa de melhores maneiras de identificar alvos que se baseiam em amostras de pacientes humanos”.

A pesquisa foi financiada pela Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa dos EUA, pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto Nacional de Imagens Biomédicas e Bioengenharia, pelo Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, pelo Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute, e a Fundação Confiança Pew-Stewart.

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Luiz Presso
Luiz Presso